在秦王八年，即公元前239年，秦始皇满二十一岁，依照秦国的旧制，第二年要举行加冠礼，然后就可以亲政了。而吕不韦和嫪毐却在此时向他示威：吕不韦公开拿出了《吕氏春秋》，嫪毐则依仗赵太后的势力，私自分土封侯。秦始皇在挑衅面前不动声色，而是按计划举行了加冠礼，而嫪毐却等不及了，他想乘机叛乱，杀掉秦始皇，结果被早有防备的秦始皇平息，自己被捉，最后处以车裂酷刑，诛灭三族。他的同党被诛杀的有二十多人，牵连的多达四千多家。赵太后和嫪毐生的两个私生子也被杀，赵太后则被软禁起来，经过群臣的劝说，秦始皇亲自把母亲接回咸阳。

除掉嫪毐的第二年，秦始皇又免掉了吕不韦的相国，赶出咸阳，让他到自己的封地洛阳。两年后，秦始皇为了避免吕不韦和其他国家串通作乱，派人给吕不韦送去绝命书，信中对吕不韦大加斥责：“你对秦国有什么功劳，却能封土洛阳，食邑十万？你和秦国又有什么亲缘，却得到仲父的称号？你快给我滚到西蜀去吧！”吕不韦知道自己去也是最后难免一死，干脆服毒自杀了。

对自己政权的威胁都清除了，秦始皇便开始对东方的六国采取了军事行动。他继承了祖辈的基业，而且发扬光大，在秦始皇手下，有一批很有才干的文臣武将，文臣如谋士李斯和尉缭，善于间谍活动的姚贾和顿弱。武将则有蒙恬、蒙武、王翦和王贲。秦始皇继续用“远交近攻”的战略方针，前后用了十年的时间灭掉了六国，统一了中国。