武宗的荒怠和刘瑾的擅权，使明廷政治陷于昏暗。皇室的挥霍靡费，日益加重着农民群众的赋役负担，社会矛盾不断激化。还在刘瑾擅权的正德三年（一五○八年）四川地区即爆发了农民的武装起义。刘瑾伏诛后的正德五年（一五一○年）十月，河北地区由刘六、刘七领导的农民起义。发展到很大的规模，严重威胁着明朝的统治。与此约略同时，江西各地的农民也先后起义，给予明朝以沉重的打击。

四川农民起义

一五○八年冬，四川保宁人刘烈领导当地群众起义，进攻陕西汉中等地。次年，刘烈在战斗中被乱兵杀死。十二月，保宁人蓝廷瑞、鄢本恕和廖惠继续领导农民起义。蓝廷瑞称“顺天王”，鄢本恕称“刮地王”，廖惠称“扫地王”，四川人纷纷参加起义军，众至十万，置四十八总管，势力扩展到陕西、湖广等地。蓝廷瑞与廖惠主张在保宁建根据地，鄢本恕主张以汉中为根据地，再取郧阳，由荆、襄东下。廖惠率军攻克通江，杀明参议黄瓒。明廷派刑部尚书洪钟总督川、陕、湖广、河南四省军务，会合四川巡抚林俊，镇压农民军。廖惠攻克通江后，在撤往龙滩河的战斗中被俘。蓝廷瑞和鄢本恕转到汉中，被陕西明军逼回四川。正德六年（一五一一年）初，起义军在东乡被明军围困，交通土酋彭世麟，想从其营地突围。彭世麟密与洪钟定计，诱蓝、鄢起义军首领二十八人至彭营赴宴。伏兵将起义首领全部俘虏。起义军大部瓦解。余众在廖麻子领导下与曹甫、方四的起义军联合，继续战斗。

四川江津人曹甫，仁寿人方四，于正德六年（一五一一年）正月起义，围攻江津县城，杀佥事吴景。曹甫也称顺天王，四川巡抚林俊率兵前去镇压，曹甫战败被杀。余部由方四、任胡子、麻六儿等率领转至綦江，进入贵州思南、石阡等府。方四称“总兵”，任胡子称“御史”，其他三十多个首领称“评事”。不久，方四所部起义军由贵州再入四川。八月，起义军攻打东乡，永澄，声言要攻取江津、重庆、泸州、叙州以及成都。明军一面加强军事围剿，一面把起义军的族属从仁寿县找来，到起义军中去劝降。方四等杀了说客，拒不投降。明军分六哨猛攻起义军，战斗十分激烈，起义军战士被明军包围，多人跳崖自杀，拒不投降。任胡子在这次战斗中牺牲，方四率二千余人突围进入贵州思南。一五一二年，又从贵州进入四川，闰五月，自南川到綦江，战败。方四被地主武装擒捕。

这时，廖麻子、喻思俸部以及内江骆松祥部、崇庆范藻部的起义军势力在继续发展，众号二十万。四川巡抚高崇熙下令招抚，把开城临江市地方空出来让廖麻子部起义军居住和耕种，三年不征赋役。廖麻子进驻临江后不久又起兵反抗。明廷罢黜总督洪钟，将巡抚高崇熙逮捕下狱，改派彭泽为总督，马昊为巡抚。彭泽等率领苗兵围剿起义军，廖麻子于剑州战败被杀。起义军推喻思俸为首领继续战斗，杀明都指挥姚震，转入巴山，不久又从巴山出击，打败陕西明军，进抵略阳，攻四川广元，被明军截堵，转至西乡。一五一三年被彭泽、马昊明军包围，喻思俸战败被俘。彭泽与马昊进而率兵镇压了内江骆松祥部，次年正月，又镇压了崇庆起义军范藻部。

四川地区的农民起义，历时六年，转战三省，给予明王朝的打击是沉重的。