随着全球人口老龄化进程持续加速，衰老及其相关疾病的防治已成为生物医学领域的重大科学挑战。近年来，中国医学科学院阜外医院深圳医院王志华教授团队聚焦衰老进程中的关键调控节点，整合多组学分析与基因编辑技术，系统阐明了表观遗传修饰、线粒体功能稳态以及信号转导通路在衰老过程中的协同调控作用，并在心脏衰老、代谢重编程及炎症-癌变转化等方向取得了一系列重要理论突破，为深入解析衰老的生物学本质、开发靶向干预策略提供了全新视角。

1. MLF1通过表观遗传机制促进心肌细胞衰老相关染色质开放

研究团队发现髓系白血病因子（MLF1）在心脏衰老过程中表达下调，但在心肌细胞内发挥促衰老作用。分子机制研究表明，MLF1通过结合PRC2复合物识别H3K27me3标记的基因启动子区域，进而招募组蛋白乙酰转移酶EP300，促进H3K27ac修饰，进而驱动衰老相关基因（如IL1B、p21）的染色质开放与转录激活。该研究揭示了MLF1作为表观遗传协调因子在心脏衰老相关基因表达重编程中的关键作用，提示抑制MLF1功能可能成为延缓心脏衰老的潜在策略。研究成果发表于《核酸研究》（Nucleic Acids Research），并已申请国家发明专利。

2. NIPSNAP1/2通过非自噬依赖机制维持线粒体健康并促进健康衰老

团队通过构建NIPSNAP1/2双敲除（DKO）小鼠模型，探究其对线粒体生理功能和自然衰老的影响。研究发现，缺失NIPSNAP1/2虽引起Parkin蛋白积累，但并不影响线粒体自噬；其主要效应为线粒体功能受损和糖酵解活化。24月龄DKO小鼠表现出体重减轻、衰弱指数升高和运动协调能力下降，多个器官（心、肝、肾）出现加速纤维化及炎症反应。转录组分析提示，DKO小鼠发生促衰老的基因重编程，引发能量耗竭型代谢重塑，最终导致恶病质样表型。该研究首次揭示NIPSNAP1/2在独立于线粒体自噬的机制下维护线粒体健康、促进健康衰老的关键作用。相关研究成果发表于《代谢》（Metabolism）期刊。

3. ARMH4通过正反馈增强生长信号通路加速衰老进程

基于健康老年人群蛋白质组学数据分析发现，ARMH4表达水平随年龄增长而下调。体内实验显示，Armh4基因敲除可显著减轻心脏、肝脏、肾脏及脾脏等多个器官的年龄相关性病理损伤，降低小鼠自发死亡率，并有效延长其最大寿命。机制研究表明，ARMH4与IGF1R/FGFR1相互作用，增强PI3K-AKT-mTORC1及Ras-MEK-ERK信号通路的活化，促进蛋白质合成并抑制细胞自噬。此外，ARMH4通过调控转录因子c-Myc维持IGF1R/FGFR1的表达，形成生长信号的正反馈环路，协同加速衰老进程。该研究为开发延缓衰老、促进健康老龄化及延长寿命的靶向药物提供了重要理论依据。成果发表于《自然·通讯》（Nature Communications），并已申请国家发明专利。

4.隐性剪接来源的EZH2变体在胚胎发育中调控差异化表观遗传程序

研究团队发现高度保守的隐性剪接位点可产生两种EZH2异构体：包含（EZH2A）或缺失（EZH2B）一个27核苷酸（编码9个氨基酸）片段。EZH2A通过该特异片段增强与PRC2.2复合物的互作，主要调控Hippo-YAP信号通路，其缺失导致胚胎致死及多器官发育异常；而EZH2B参与天然免疫调控，缺失后引起p38介导的炎症反应增强。该研究首次从剪接异质性角度揭示了EZH2功能多样性的分子基础，为理解表观遗传调控在发育与疾病中的特异性作用提供了新机制。相关研究成果发表于《核酸研究》（Nucleic Acids Research）。

5.高活性STAT3剪接变体驱动结肠炎症相关肿瘤发生

研究团队发现，STAT3的21号外显子存在一个隐含剪接位点，会选择性产生两种仅相差一个氨基酸（第701位丝氨酸，S701）的蛋白亚型——含S701的STAT3_wS701亚型与缺失S701的STAT3_ΔS701亚型。该氨基酸的“有无”对STAT3的功能产生了重大影响：前者自带“分子刹车”（S701），该位点可被磷酸化修饰，并避免炎症失控；后者则因缺乏该“刹车”机制，成为驱动结肠炎症-肿瘤转化的“加速器”。这一发现不仅揭示了炎症向癌症转化的全新分子机制，更为炎症性肠病（IBD）患者的结直肠癌（CRC）的精准诊断、靶向治疗开辟了新路径。相关研究成果发表于《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）。

王志华教授团队在衰老调控机制领域取得的系列原创性成果，不仅深化了对衰老生物学本质的系统认识，也为衰老相关疾病的早期预警与靶向干预奠定了重要理论基础。未来，团队将继续推进机制研究与临床转化，为推动我国医疗事业发展、实现健康老龄化目标贡献科技力量。